KHÁI NIỆM TƯƠNG TÁC THUỐC 1. Một số khái niệm cơ bản Tương tác thuốc là hiện tượng xẩy ra khi hai thuốc trở lên được sử dụng đồng thời. Sự phối hợp làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thứ thuốc đó. Khi phối hợp thuốc nhằm lợi dụng tương tác thuốc theo hướng có lợi để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để giải độc thuốc. Thế nhưng, trong thực tế điều trị có những tình huống hoàn toàn bất ngờ: cũng một thuốc ở mức liều điều trị mà khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất tác dụng, ngược lại, dùng với thuốc kia thì lại xẩy ra ngộ độc. Tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số loại thuốc phối hợp, có nghĩa là nguy cơ rủi ro, thất bại cũng tăng theo. Do đó việc cho thuốc và phối hợp thuốc trong điều trị là 1 vấn đề phức tạp, luôn đặt ra cho người thầy thuốc phải cân nhắc và luôn phải quan tâm đến hiện tượng tương tác thuốc có thể xảy ra. Nhận định về tương tác thuốc để hướng dẫn cho bênh nhân khi sử dụng thuốc và có những lời khuyên với bác sĩ khi gặp những đơn thuốc phối hợp không đúng. Các tình huống có thể xảy ra khi phối hợp thuốc được tóm tắt như sau: 2. Sự phối hợp thuốc dẫn tới tăng tác dụng - tương tác có tính hiệp đồng Sự phối hợp thuốc làm tăng hiệu quả tác dụng là mục tiêu trong điều trị. Đó là sự tương tác mang tính hiệp đồng thuốc, nó xảy ra tại các receptor khác nhau, nhưng có cùng đích tác dụng là: làm tăng hiệu quả điều trị. Các khả năng có thể xảy ra với loại tương tác này là: 2.1.Hiệp đồng cộng (Additive) * Khi phối hợp hai hay nhiều thuốc với nhau mà tác dụng thu được bằng tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có hợp đồng cộng. Thí dụ: Nhờ có sự phối hợp này mà Olcandomycin nới rộng được phổ tác dụng, còn Tetraxyclin thì giảm được liều, do đó giảm được độc tính. * Những tương tác có thể xảy ra tại các receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng rất phổ biến trong điều trị. Ví dụ: Phối hợp thuốc lợi tiểu - an thần với các thuốc chống tăng huyết áp để điều trị bệnh huyết áp cao. Phối hợp kháng sinh với các thuốc giảm tiết HCL để điều trị viên lo t đường tiêu hoá. Phối hợp kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau trong điều trị lao * Các phối hợp này thường được áp dụng phổ biến trong điều trị, tuy nhiên cũng hay gặp những tương tác bất lợi do bác sĩ vô tình phối hợp các thuốc có tên biệt dược khác nhau, nhưng thực tế lại là cùng một hoạt chất . Ví dụ: Phối hợp các kháng sinh nhóm Aminoglycozid: Gentamycin + Streptomycin > làm tăng suy thận và điếc không hồi phục. 2.2. Hiệp đồng tăng cường (Potencial) * Khi tác dụng phối hợp vượt tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có hiệp đồng tăng cường. Loại hiệp đồng này thường xảy ra khi các chất thành phần tác dụng lên những khâu khác nhau trên cùng một chuỗi phản ứng: Ví dụ: P.A.BA FH2 FH4 (-) (-) Sulffamid Trimethoprim Pyrimetamin Acid Folic là Coenzym giúp vi khuẩn tạo nên các base purin, thymin và các acid amin cần tổng hợp ADN, ARN để vi khuẩn phát triển. Sunfamid do cạnh tranh với P.A.B làm giảm lượng FH2, còn các dẫn chất Pirimidin (trimethoprim, pirimethamin) lại ức chế enzym DHFR xúc tác cho quá trình chuyển FH2 thành FH4, làm giảm lượng FH4. Kết quả cuối cùng là thiếu acid Folic, vì vậy ức chế sự phát triển vi khuẩn. Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đồng vượt mức (chứ không phải một phép cộng thông thường), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại, đó là nguyên tắc để tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao. * Khi phối hợp lại hai thuốc tác dụng kìm khuẩn như trong chế phẩm : Co trimoxazol (Bactrim) gồm: Sulfamethoxazol + Trimethoprim) , ta lại thu được tác dụng diệt khuẩn. Chế phẩm này có tác dụng rất tốt với những vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác. Chế phẩm Fansidar: (Sulfadoxin + Pyrimethamin). Hiệp đồng vượt mức còn được tạo nên khi chất chính - chất chủ vận, được tăng tiềm lực nhờ chất phối hợp có thể không tác dụng lên một cơ quan đích với chất chính.Ví dụ: Clofibrat dùng chung với thuốc kháng Vitamin K làm tăng tác dụng chống đông máu, mặc dù Clofibrat không có tác dụng chống đông. Thuốc co mạch adrenalin sẽ làm tăng tác dụng gây tê từng vùng của novocain khi dùng phối hợp . Khi điều trị cao huyết áp thường phối hợp thuốc lợi tiểu với thuốc giãn mạch, thuốc lợi tiểu làm giảm lưu lượng tuần hoàn và thuốc giãn mạch có tác dụng hạ huyết áp tốt hơn. Tất cả những tương tác hiệp đồng kể trên, đều thuộc loại tương tác về mặt dược lực, nghĩa là hiệp đồng về mặt tác dụng. 3. Sự phối hợp thuốc dẫn tới giảm tác dụng - tương tác có tính đối kháng. * Khi phối hợp thuốc người ta cố gắng tránh những phối hợp làm giảm tác dụng của nhau. Tuy nhiên, nhiều lúc tương tác này lại được sử dụng như một vũ khí lợi hại để giải độc thuốc hoặc để làm giảm những tác dụng phụ của chất chủ vận. Có những khả năng đối kháng sau Đối kháng Hoá học Dược lý Vật lý Dược động học Dược lực học Hấp thu Phân bố Chuyển hoá Thải trừ Cạnh tranh Không cạnh 3.1. Đối kháng hoá học * Tương tác hoá học có thể gặp với tất cả các loại phản ứng hoá học mà ta đã biết. Khi trộn chung các thuốc ở ngoài cơ thể nếu xảy ra hiện tượng tủa, có khi chuyển thành dạng khí bay lên, hoặc dung dịch đổi màu… ta có thể dễ dàng nhận biết và tránh được. Ví dụ: Các muối của kiềm hữu cơ và acid hữu cơ, khi trộn chung sẽ xẩy ra phản ứng trao đổi, dẫn đến giảm độ tan: Streptomycin sulfat trộn với natri benzyl penicilin, dimedrol clohydrat với barbital natri (tủa dimedrrol và barbital). Điều đáng chú { là có những phản ứng ta không nhìn thấy được nhưng nó lại tạo ra các sản phẩm không có hoạt tính hoặc độc với cơ thể. Ví dụ: - Không nên trộn vitamin B12 với bất kz một vitamin nào trong syrine vì coban sẽ phá huỷ các vitamin. Khi trộn B12 với B1, sản phẩm tạo thành sẽ gây dị ứng do tác động của B12 đến B1. - Glucose là một chất có tính khử, vì vậy việc pha một thuốc như morphin, noradrenalin,glycozid trợ tim… vào dung dịch này để truyền nhỏ giọt hoặc thụt trực tràng là không nên. Những tương tác xẩy ra ngoài cơ thể gọi là tương kỵ (incompatility), cần tính đến cả khả năng phản ứng khi thuốc đã vào cơ thể. Các alcaloit bị tủa bởi thuốc chứa tanin, tetraxyclin tạo chelate với các ion kim loại hoá trị II.III lúc đó thuốc sẽ không được hấp thu. Hiện tượng đó gọi là tương tác thuốc (interaction). - Những tương tác đối lập rất cần tránh vì làm giảm tác dụng của thuốc Ví dụ: Không uống vitamin B1 cùng một lúc với các penicilin hoặc streptomycin vì vitamin B1 phá huỷ các kháng sinh này. Nếu đồng thời dùng vitamin B1 với vitamin B6 thì pyridoxin sẽ ngăn cản quá trình photphorin hoá của vitamin B1, tức là cản trở vitamin B1 chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học. Không uống acid nicotinic (vitamin PP) với vitamin B6 vì vitamin PP sẽ phá huỷ vitamin B6 (vitamin PP là cofactor của enzym NADP). - Nên nhớ rằng vitamin B6 là đồng yếu tố hoạt hoá của enzym vận chuyển nhóm NH2 và khử carboxyl của các acid amin; Do đó khi điều trị bệnh Parkinson không nên phối hợp Levodopa với vitamin B6 ở liều cao. 3.2. Đối kháng vật lý Các thuốc bọc : albumin (lòng trắng trứng), tinh bột… sẽ giảm tác dụng của một số thuốc kích ứng (corticoid). Than hoạt là chất hấp phụ tốt nhiều thuốc khi ngộ độc. 3.3. Đối kháng dược lý: bao gồm đối kháng dược lực học và đối kháng dược động học. 3.3.Đối kháng dược lực học Là đối kháng do đối lập về tác dụng và cơ chế tác dụng. Có 2 loại đối kháng: 3.3.1. Đối kháng cạnh tranh: 2 thuốc tác dụng lên cùng một receptor (Rp), thuốc nào có ái lực mạnh hơn với Rp sẽ phát huy được tác dụng. Nói một cách khác: chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của receptor, thuốc nào có ái lực mạnh hơn với receptor sẽ phát huy tác dụng. Ví dụ: Nalorxon - morphin Atropin - Pilocarpin (Rp M) Histamin - phenergan (Rp H1) Histamin - cimetidin (Rp H2)Acetylcholin - piperazin (Rp N của cơ giun) Isoproterenol - propranolon (Rp b) 3.3.2. Đối kháng không cạnh tranh Chất đối kháng có thể tác động lên Rp ở vị trí khác với chất chủ vận; chất đối kháng làm cho Rp biến dạng, qua đó Rp sẽ giảm ái lực với chất chủ vận và nếu có tăng liều chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tối đa. Ví dụ: một số chất kháng histamin ở Rp H1 : terfenadin ,astemizol Các thuốc làm mất tác dụng của nhau do tác dụng đối lập nhau: + Strychnin hưng phấn tuỷ sống, làm tăng cường kiện cơ, còn thuốc tê hoặc cura đối kháng không cạnh tranh với tác dụng này của strychnin. + Acetylcholin - cura + Atropin làm mất tác dụng co cơ vòng của Morphin do đó thường được phối hợp với Morphin để giảm đau do co thắt đường mật, đường niệu… + Ephedrin có tác dụng cường phó giao cảm sẽ bị cản trở nếu dùng cùng Pilocacpin - chất cường giao cảm. + Các kháng sinh nhóm Beta - lactam sẽ bị giảm tác dụng nếu dùng cùng với Tetraxtyclin vì tác dụng giảm tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn của Tetraxyclin sẽ làm chậm sự phân bào và do đó làm Penicilin khó phá vỡ vỏ vi khuẩn hơn. 3.4. Đối kháng dược động học * Loại tương tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, kể từ khi bắt đầu thâm nhập đến lúc đào thải. 3.4.1. Tương tác lúc hấp thu (Absorption = A) * Do thay đổi độ ion hoá của thuốc Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động và do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố mỡ / nước của thuốc. Chỉ những chất không ion hoá mới phân tán tốt trong mỡ và dễ qua màng theo cơ chế này. Theo phương trình trên ta nhận thấy: Các chất có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid: Phenylbutazon, các Barbiturat, Aspirin… hấp thu tốt ở dạ dày. Các chất có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt trong môi trường kiềm: Quinin, Ephedrin, Atropin, Morphin… hấp thu tốt ở ruột. Việc thay đổi môi trường của một thuốc có thể do các thuốc dùng kèm gây nên, cũng có thể do thức ăn và các chất lỏng dùng để uống thuốc tạo ra. + Khi điều trị bằng Levodopa, nên tránh dùng những chế phẩm đạm thuỷ phân vì Levodopa sẽ bị giảm hấp thu, các chất đạm khi vào cơ thể sẽ phân huỷ thành acid amin và cạnh tranh carrier với levodopa khi hấp thu. + Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH ống tiêu hoá, ngăn cản hấp thu thuốc là acid yếu ( aspirin, barbiturat, sulfamid, cumarin) . + Hydroxyd AL cản trở hấp thu INH, Doxycyclin. + Khi uống Tetraxyclin nên tránh dùng những chế phẩm chứa kim loại nặng như Fe, Al, Mg vì Tetraxyclin rễ tạo chelate với kim loại nặng do đó không hấp thu được. + Cholestyramin - một chất làm tủa muối mật, dùng để ngăn cản quá trình hấp thu các chất béo, gây hạ mức cholesterol/ máu, cũng có thể tạo phức với một số thuốc và cản trở hấp thu. + Cholestyramin làm giảm hấp thu các vitamin tan trontg dầu (A.D.E.K) acid folic, vitamin B12. Nếu dùng cholestyramin kéo dài, cần bổ cung các vitamin trên. + INH để điều trị lao, nên bổ xung vitamin B6 (20 mg - 25 mg/ ngày) vì INH tạo phức với B6 có thể gây rối loạn chức phận thần kinh do thiếu B6 (Pyridoxin). 3.4.2. Tương tác trong quá trình phân bố: (Ditribution = D) * Khi tuần hoàn trong máu, thuốc thường ở dạng liên kết với Protein của huyết tương. Dạng này không có tác dụng dược l{ và cũng không bị chuyển hoá. Tuy nhiên luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc liên kết và thuốc tự do. Dạng tự do là dạng có tác dụng dược lý. Nếu sử dụng hai thuốc có cùng một điểm gắn trên phân tử protein, thuốc nào có ái lực mạnh sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí và chiếm lấy protein. Ví dụ: Tolbutamid + Phenylbutazon ( ở đây tolbutamid bị đẩy), dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột. Đây là loại tương tác bất lợi gặp nhiều trong kê đơn bởi vì thường xẩy ra bất ngờ trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể. 3.4.3. Tương tác ở giai đoạn chuyển hoá: (Metabolism = M) Gan là cơ quan chuyển hoá thuốc quan trọng nhất của cơ thể. Sự suy giảm chức năng gan k o theo những thay đổi các thông số dược động học của thuốc: * Những thuốc có tác dụng tăng cảm ứng enzym sẽ làm tăng tốc độ chuyển hoá của các thuốc dùng phối hợp hoặc ngay cả chính nó khi dùng lặp lại, do đó làm giảm tác dụng. Các thuốc thường gặp là: Phenobarbital, Rifampicin, Doxycyclin, Spironolacton… * Những thuốc có tác dụng ức chế enzym microsom gan: Cloramphenicol, Cimetidin. Quercetin, Levodopa, INH… làm cho nhiều thuốc khác kéo dài tác dụng và tăng độc tính. Ví dụ: Cimetidin làm chậm chuyển hoá qua gan của Diazepam, DPH, Theophilin, Carbamazepin, Lidocain, Metromidazol… Các thuốc cần lưu { khi phối hợp với các chất trong bảng trên là các hormon (thyroid, corticoid, estrogen…), theophylin, thuốc chống động kinh, thuốc chống đông máu dạng uống, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch chuyển hoá qua gan… 3.4.4.Tương tác thuốc ở giai đoạn thải trừ: (Elimination = E) Các chất kiềm sẽ làm tăng tốc độ đào thải các thuốc có tính acid như Barbiturat, Aspirin do vậy làm giảm tác dụng của các chất này. Ngược lại các chất có tính acid như vitamin c, dịch ép hoa quả sẽ tăng đào thải các alcaloid. Việc giảm tác dụng do những tương tác dược động học gây ra thường rất khó tránh vì nó bất ngờ; hậu quả rất phức tạp. Trước đây nhiều trường hợp xảy ra khi phối hợp thuốc không giải thích được . Tại sao cùng một thuốc ở liều điều trị nhưng lúc thì không đủ hiệu lực, lúc thì có nguy cơ ngộ độc. Ngày nay nhờ sự phát triển của dược động học, nhiều vấn đề đã được sáng tỏ. Chính vì vậy trong bản hướng dẫn sử dụng thuốc bây giờ thường có thêm mục dược động học (pharmacokinetics) và tương tác thuốc (interactions). Điều đó giúp cho người sử dụng định hướng tốt hơn, tránh được những tai biến và nâng cao hiệu quả điều trị. Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Thuốc phối hợp có thể làm quá trình bài xuất của thuốc dùng kèm theo cơ chế: Thay đổi pH của nước tiểu: * Các antacid như NaHCO3, Maalox, Kavet… gây kiềm hoá nước tiểu, do đó làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu như barbiturat, salicylat; Ngược lại, với các thuốc là alcaloid (thí dụ: quinidin, theophylin…) thì tốc độ bài xuất lại có nguy cơ bị giảm, dẫn đến tăng tác dụng. * Vitamin C liều cao (>2 g) gây acid hoá nước tiểu, làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất alcaloid dẫn đến giảm tác dụng, nhưng lại kéo dài thời gian tồn tại của các salicylat gây tăng nguy cơ chảy máu. Ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở ống thận: Ví dụ: Probenecid sẽ cạnh tranh carrier bài xuất của nhiều loại thuốc (các penicilin, cephalosporin…) và làm chậm quá trình bài xuất của các thuốc này. Corticoid cản trở tác dụng của các thuốc lợi tiểu do đối lập về cơ chế bài xuất muối - nước. { nghĩa của tương tác thuốc: Lợi dụng - Cải thiện tác dụng dược lý - Cải thiện dược động học của thuốc - Giải độc Tránh - Phối hợp làm tăng độc tính và tác dụng phụ - Phối hợp làm giảm tác dụng dược lý và hiệu quả điều trị.

CÁC LOẠI TƯƠNG TÁC THUỐC 1.TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC Nhiều thuốc khi cho dùng cùng một lúc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau, được gọi l à tương tácthuốc. Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để làm tăng t ác dụng điều trị, giảm cáctác dụng không mong muốn. Song trong thực tế, nhiều k hi không đạt được như thế. Vì vậy, khi kê đơn có từ 2 thuốc trở lên, thầy thuốc rất cần hiểu rõ sự tương tác giữa chúng. 1.1. Tương tác dược lực học Là tương tác tại các receptor, mang tính đặc hiệu 1.1.1. Tương tác trên cùng receptor: tương tác cạnh tranh Thường làm giảm hoặc mất tác dụng của chất đồng vận (a gonist), do chất đối khá ng (antagonist) có ái lực với receptor hơn nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor: atropin kháng acetylcholin và pilocarpin tại receptor M; nalorphin kháng morphin tại receptor của morphin; cimetidin kháng histamin tại receptor H2. Thuốc cùng nhóm có cùng cơ chế tác dụng, khi dùng chung tác dụng không tăng b ằng tăng liều của một thuốc mà độc tính lại tăng hơn: CVKS, aminosid với dây VIII. 1.1.2. Tương tác trên các receptor khác nhau: tương tác chức phận.- Có cùng đích tác dụng: do đ ó làm tăng hiệu quả điều trị. Thí dụ: trong điều trị bệnh cao huyết áp, phối hợp thuốc giãn mạch, an thần và lợi tiểu; trong điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn ở các vị trí và các gi ai đoạn phát triển khác nhau. - Có đích tác dụng đối lập, gây ra được chức phận đối lập, dùng để điều trị nhiễm đ ộc: strychnin liều cao, kích thích tủy sống gây co cứng cơ, cura do ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, làm mềm cơ; histamin tác động trên receptor H 1 gây giãn mạch, tụt huyết áp, trong khi noradrenalin tác động lên receptor α1 gây co mạch, tăng huyết áp. 1.2. Tương tác dược động học Là các tương tác ảnh hưởng lẫn nhau thông qua các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ vì thế nó không mang tính đặc hiệu. 1.2.1. Thay đổi sự hấp thu c ủa thuốc - Do thay đổi độ ion hóa của thuốc: Như ta đã biết, chỉ những phần không ion hóa của thuốc mới dễ dàng qua được m àng sinh học vì dễ phân tán hơn trong lipid. Độ phân ly của thuốc phụ thuộc vào hằng số pKa của thuốc và pH của môi trường. Các thuốc có bản chất acid yếu (như aspirin) sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid (dạ dày), nếu ta trung hòa acid của dịch vị thì sự hấp thu aspirin ở dạ dày sẽ giảm đi. - Với các thuốc dùng theo đường uống: khi dùng với thuốc làm thay đổi nhu động r uột sẽ làm thay đổi thời gian lưu giữ thuốc trong ruột, thay đổi sự hấp thu của thuốc qua ruộ t. Mặt khác các thuốc dễ tan trong lipid, khi dùng cùng với parafin (hoặc thức ăn có mỡ) sẽ làm tăng hấp thu. - Với các thuốc dùng theo đường tiêm bắp, dưới da: procain là thuốc t ê, khi trộn v ới adrenalin là thuốc co mạch thì procain sẽ chậm bị hấp thu vào máu do đó thời gian gây tê sẽ đ ược kéo dài. Insulin trộn với protamin và kẽm (protemin - zinc- insulinPZI) sẽ làm kéo dài thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ đường huyết của insulin. - Do tạo phức, thuốc sẽ khó được hấp thu: Tetracyclin tạo phức với Ca ++ hoặc các cation kim loại khác ở ruột, bị giảm hấp thu. Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu. - Do cản trở cơ học: Sucralfat, smecta, maaloc (Al 3+) tạo màng bao niêm mạc đường tiêu hóa, làm khó hấp thu các thuốc khác. Để tránh sự tạo phức hoặc cản trở hấp thu, 2 thuốc nên uống cách nhau ít nhất 2 giờ. 1.2.2. Thay đổi sự phân bố thuốc Đó là tương tác trong quá trình gắ n thuốc vào protein huyết tương. Nhiều thuốc, nhất là thuốc loại acid yếu, gắn thuận nghịch với protein (albumin, globulin) sẽ có sự tranh chấp , phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc trong huyết tương. Chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý. Vì vậy, tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỷ lệ gắn vào protei n huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: . Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K: dicumarol, warfarin . Sulfamid hạ đường huyết: tolbutamid, clopropamil . Thuốc chống ung thư, đặc biệt là methotrexat Tất cả đều bị các thuốc chống viêm phi steroid dễ dàng đẩy khỏi protein huyết tương, có thể gây nhiễm độc. 1.2.3. Thay đổi chuyển hóa Nhiều thuốc bị chuyển hóa ở gan do các enzym chuyển hóa thuốc của microsom g a n (xin xem phần dược động học). Những enzym này lại có thể được tăng hoạt tính (gây cảm ứng) hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác. Do đó sẽ làm giảm t/2, giảm hiệu lực (nếu là thuốc gây cả m ứng enzym) hoặc làm tăng t/2, tăng hiệu lực (nếu là thuốc ức chế enzy m) của thuốcdùng cùng. - Các thuốc gây cảm ứng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin... - Các thuốc ức chế (inhibitor) enzym gan: allopurinol, cloramphenicol, cimetidin, MAOI, erythromycin, isoniazid, dicuma rol.Các thuốc hay phối hợp với các loại trên thường gặp là các hormon (thyroid, cortic oid, estrogen), thuốc chống động kinh, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch. Phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai uống, nếu bị lao dùng thêm rifampicin, hoặc bị động kinh dùng phenytoin, có thể sẽ bị "vỡ kế hoạch" do estrogen trong thuốc tránh thai bị giảm hiệu quả vì bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng trở nên thấp. 1.2.4. Thay đổi thải trừ thuốc Thải trừ (elimination) thuốc gồm 2 quá trình là chuyển hóa thuốc ở gan (đã nói ở phần trên ) và bài xuất (excretion) thuốc qua thận. Nếu thuốc bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính thì sự tăng/ giảm bài xuất sẽ có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. - Thay đổi pH của nước tiểu: khi một thuốc làm thay đổi pH của nước tiểu, sẽ làm thay đổi độ ion hóa của thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ bài xuất của thuốc. Thí dụ barbital có pK a = 7,5; ở pH = 7,5 thì 50% thuốc bị ion hóa; ở pH = 6,5 thì chỉ có 9% bị ion hóa ở pH = 9,5 thì 91% barbital bị ion hóa. Vì vậy, khi ngộ độc các thuốc barbiturat, truyền dịch NaHCO3 để base hóa nước tiểu sẽ tăng bài xuất barbiturat. Các thuốc là acid yếu (vitamin C, amoni clorid) dùng liều cao, làm acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải trừ thuốc loại alcaloid (quinin, morphin). - Bài xuất tranh chấp tại ống thận: do 2 chất cùng có cơ chế bài xuất chung tại ống thận nên tranh chấp nhau, chất này làm giảm bài xuất chất khác. Dùng probenecid sẽ làm chậm thải trừ penicilin, thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có thể gây bệnh gut. 1.3. Kết quả và ý nghĩa của tương tác thuốc 1.3.1. Tác dụng hiệp đồng Thuốc A có tác dụng là a, thuốc B có tác dụng là b. Khi kết hợp thuốc A với thuốc B có tác dụng c. Nếu c = a + b, ta có hiệp đồng cộng (additive effect) c > a + b, ta có hiệp đồng tăng mức (synergysm) Hiệp đồng cộng thường không được dùng ở lâm sà ng vì nếu cần thì tăng liều thuố c chứ không phối hợp thuốc. Hiệp đồng tăng mức thường dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị và l àm giảm tác dụng phụ, tác dụng độc hại. Hai thuốc có hiệp đồng tăng mức có thể qua tương tá c dược động học (tăng hấp thu, giảm thải trừ) hoặc tương tác dược lực học (trực tiếp hoặc gián tiếp qua receptor) 1.3.2. Tác dụng đối kháng Như trong định nghĩa trên, nhưng khi tác dụng c của thuốc A + B lại nhỏ hơn tác d ụng cộng của từng thuốc (c < a + b) ta gọi là tác dụng đối kháng. Đối kháng có thể chỉ một phần (partial antagonism) khi c < a + b, nhưng cũng có thể đối kháng hoàn toàn khi a làm mất h oàn toàn tác dụng của b. Trong lâm sàng, thường dùng tác dụng đối kháng để giải độc. - Đối kháng có thể xẩy ra ở ngoài cơ thể, gọi là tươ ng kỵ (incompatibility), một loại tương tác thuần túy lý hóa: + Acid gặp base: tạo muối không tan. Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm β lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tính base. + Thuốc oxy hóa (vitamin C, B 1, penicilin) không trộn với thuốc oxy kh ử (vitamin B2) + Thuốc có bản chất là protein (insulin, heparin) khi gặp muối kim loại sẽ dễ kết tủa. + Than hoạt, tanin hấp phụ hoặc làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) và các muối kim loại (Zn, Pb, Hg...) - Đối kháng xẩy ra ở trong cơ thể: Khi thuốc A làm giảm nồng độ của thuốc B trong máu (qua dược động học) hoặc l àm giảm tác dụng của nhau (qua dược lực học), ta gọi là đối kháng (antagonism) Về dược lực học, cơ chế của tác dụng đối kháng có thể là: + Tranh chấp trực tiếp tại receptor: phụ thuộc vào ái lực và nồng độ của thuốc tại receptor. Thí dụ: acetylcholin và atropin tại receptor M cholinergic; histamin và cimetidin trên receptor H 2 ở dạ dầy. + Đối kháng chức phận: hai chất đồng vận (agonist) tác dụng trên 2 receptor khác nhau nhưng chức phận lại đối kháng trên cùng một cơ quan. Strychnin kích thích tuỷ sống, gây co giật; cura ức chế dẫn truyền ở tấm vận động, gây mềm cơ, chống được co giật. Histamin kíc h thích receptor H1 làm co cơ trơn khí quản, gây hen; albuterol (Ventolin), kích thích rec eptor β2 adrenergic làm giãn cơ trơn khí quản, dùng điều trị cơn hen. 1.3.3. Đảo ngược tác dụng Adrenalin vừa có tác dụng kích tích receptor α adrenergic (co mạch, tăng huyết áp), vừa có tác dụng kích thích receptor β adrenergic (giãn mạch, hạ huyết áp). Khi dùng một mình, do tác dụng α mạnh hơn β nên adrenelin gây tăng huyết áp. Khi dùng phentolamin (Regitin) là thuốc ức chế chọn lọc receptor α rồi mới tiêm adrenalin thì do chỉ kích thích được receptor β nên adrenelin gây hạ huyết áp, tác dụng bị đảo ngược. Ý nghĩa của tương tác thuốc Trong lâm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích: - Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp đồng tăng mức) - Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị - Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa...) - Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc Tuy nhiên, nếu không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc có thể làm giảm tác d ụng điều trịhoặc tăng tác dụng độc của thuốc. Trong các sách hướng dẫn dùng thu ốc, thường có mục tươngtác của từng thuốc. 2. TƯƠNG TÁC THUỐC - THỨC ĂN- ĐỒ UỐNG 2.1. Tương tác thuốc - thức ăn: Thường hay gặp là thức ăn làm thay đổi dược động học của thuốc. 2.1.1. Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc: - Sự hấp thu phụ thuộc vào thời gian rỗng của dạ dày. Dạ dày không phải là nơi có ch ức năng hấp thu của bộ máy tiêu hóa. Tuy nhiên, do pH rất acid (khi đói, pH ≈ 1; khi no pH ≥ 3) cho nên cần lưu ý: + Uống thuốc lúc đói, thuốc chỉ giữ lại trong dạ dày khoảng 10 - 30 phút. + Uống thuốc vào lúc no, thuốc bị giữ lại trong dạ dày khoảng 1 - 4 giờ, do đó: . Những thuốc ít tan sẽ có thời gian để tan, khi xuống ruột sẽ được hấp thu nhanh hơn (penicilin V). Tuy nhiên, những thuốc dễ tạo phức với những thành phần của thức ăn sẽ bị gi ảm hấp thu (tetracyclin tạo phức với Ca ++ và một số cation hoá trị 2 khác). . Các thuốc kém bền trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin) nếu bị giữ lâ u ở dạ dày sẽ bị phá huỷ nhiều. . Viên bao tan trong ruột sẽ bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 - 1h hoặc sau bữa ăn 1 - 2 giờ) . Những thuốc dễ kích ứng đường tiêu hóa, n ên uống vào lúc no. - Sự hấp thu còn phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau khi ăn sẽ g iảm hấp thu 50%, trong khi viên sủi bọt lại được hấp thu hoàn toàn. 2.1.2. Thức ăn làm thay đổi chuyển hóa và thải trừ thuốc Thức ăn có thể ảnh hưởng đến enzym c huyển hóa thuốc của gan, ảnh hưởng đến pH của nước tiểu, và qua đó ảnh hưởng đến chuyển hóa và bài xuất thuốc. Tuy nhiên, ảnh hưởng không lớn. Ngược lại, thuốc có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa một số chất trong thức ăn. Thuốc ức chế enzym mono- amin- oxydase (MAOI) như iproniazid - là enzym khử amin - oxy hóa của nhiều amin nội, ngoại sinh có thể gây cơn tăng huyết áp kịch phát khi ăn các thức ăn có nhiều tyramin (như không được chuyển hóa kịp, làm giải phóng nhiều noradrenalin của hệ giao c ảm trong thời gian ngắn. 2.2. Tương tác thức ăn đồ uống 2.2.1. Nước - Nước là đồ uống (dung môi) thích hợp nhất cho mọi loại thuốc vì không xẩy ra tư ơng kỵ khi hòa tan thuốc. - Nước là phương tiện để dẫn thuốc (dạng viên) vào dạ dày ruột, làm tăng tan rã và hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng. Vì vậy cần uống đủ nước (100 200 mL cho mỗi lần uống thuốc) để tránh đọng viên thuốc tại thực quản, có thể gây kích ứng, loét.- Đặc biệt cần chú ý: + Uống nhiều nước trong quá trình dùng thuốc (1,5 2 l/ ngày) để làm tăng tác dụng của thuố c (các loại thuốc tẩy), để làm tăng thải trừ và làm tan các dẫn xuất chuyển hóa của thuốc (sulfamid, cyclophosphamid). + Uống ít nước hơn bình thường để duy trì nồng độ thuốc cao trong ruột khi uống thuốc tẩy sán, tẩy giun (niclosamid, mebendazol). + Tránh dùng nước quả, nước khoáng base hoặc các loại nước ngọt đóng hộp có g as vì các loại nước này có thể làm hỏng thuốc hoặc gây hấp thu quá nhanh. 2.2.2. Sữa Sữa chứa calci caseinat. Nhiều thuốc tạo phức với calci của sữa sẽ không được hấp thu (tetracyclin, lincomyc in, muối Fe...) Những thuốc dễ tan trong lipid sẽ tan trong lipid của sữa chậm được hấp thu. Protein của sữa cũng gắn thuốc, làm cản trở hấp thu. Sữa có pH khá cao nên làm giảm sự kích ứng dạ dày của các thuốc acid. 2.2.3. Cà phê, chè - Hoạt chất cafein tr ong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng của thuốc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetamol; nhưng lại làm tăng tác dụng phụ như nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp ở những bệnh nhân đang dùng thuốc loại MAOI. - Tanin trong chè gây tủa các thuốc có Fe hoặc al caloid - Cafein cũng gây tủa aminazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; nhưng lại làm tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu. 2.2.4. Rượu ethylic Rượu có rất nhiều ảnh hưởng đến thần kinh trung ương, hệ tim mạch, sự hấp thu của đường tiêu hóa. Người nghiện rượu còn bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức năng gan, nhưng lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc của gan (xin xem bào "rượu"), vì thế rượu có t ương tác với rất nhiều thuốc và các tương tác này đều là bất lợi. Do đó khi đã dùng thuốc thì khôn g uống rượu. Với người nghiện rượu cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức năng g an, tình trạng tâm thần... để chọn thuốc và dùng liều lượng thích hợp, trong thời gian dùng thuố c cũng phải ngừng uống rượu. 3. THỜI ĐIỂM UỐNG THUỐC Sau khi nhận rõ được tương tác g iữa thuốc- thức ăn- đồ uống, việc chọn thời điểm uống thuốc hợp lý để đạt được nồng độ cao trong máu, đạt được hiệu quả mong muốn cao và giả m được tác dụng phụ là rất cần thiết. Nên nhớ rằng: uống thuốc vào lúc đói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 30 phút, với pH ≈ 1; uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại 1 - 4 giờ với pH ≈ 3,5. Như vậy, tuz theo tính chất của thuốc, mục đích của điều trị, có một số gợi ý để chọn thời điểm uống thuốc như sau: 3.1.Thuốc nên uống vào lúc đói (trước bữa ăn 1/2 - 1 giờ) - Thuốc "bọc" dạ dày để chữa lo t trước khi thức ăn có mặt, như sucralfat. - Các thuốc không nên giữ lại lâu trong dạ dày như: các thuốc kém bền vững trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin), các loại viên bao tan trong ruột hoặc các thuốc giải phóng chậ m. 3.2. Thuốc nên uống vào lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn) - Thuốc kích thích bài tiết dịch vị (rượu khai vị), các enzym tiêu hóa (pancreatin) ch ống đái tháo đường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 - 15 phút. - Thuốc kích thích dạ dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hóa: các thuốc chống viêm phi steroid, muối kali, quinin - Những thuốc được thức ăn làm tăng hấp thu, hoặc do thức ăn làm chậm di chuyể n thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: các vitamin, các viên nang amoxicilin, cephalexin, các viên nén digoxin, sulfamid. - Những thuốc được hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ: levodopa, thuốc kháng histamin H1. 3.3. Thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, uống lúc nào cũng được: prednisolon, theophylin, augmentin, digoxin. 3.4. Thuốc nên uống và o buổi sáng, ban ngày - Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, các thuốc lợi niệu để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ.- Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8 giờ sáng để duy trì được nồng độ ổn định trong máu. 3.5. Thuốc nên uống vào buổi tối, trước khi đi ngủ. - Các thuốc an thần, thuốc ngủ Các thuốc kháng acid, chống loét dạ dày. Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đ êm, cho nên ngoài việc dùng thuốc theo bữa ăn, các thuốc kháng acid dùng chữa loét dạ dày n ên được uống một liều vào trước khi đi ngủ . Cần nhớ rằng không nên nằm ngay sau khi uống thuốc, mà cần ngồi 15 - 20 phút và uống đủ nước (100- 200 mL nước) để thuốc xuống được dạ dày. Dược lý thời khắc (chronopharmacology) đã cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực hoặc độc tính thay đổi theo nhịp ngà y đêm. Tuy nhiên, trong điều trị, việc cho thuốc còn tuz th uộc vào thời gian xuất hiện triệu chứng.