Lịch sử của thuốc chống trầm cảm gắn liền với mô hình monoamine lý giải nguyên nhân của trầm cảm là sự thiếu hụt chất dẫn truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh, mà ta biết là được phát hiện ra một cách tình cờ. Những thuốc chống trầm cảm đời đầu, được gọi là ba vòng (tricyclics) vì chúng có cấu trúc hóa học trông như vậy, ra đời vào thập kỷ 1950, và chủ yếu làm tăng mức của chất dẫn truyền norepinephrine qua việc ngăn cản nó được tái hấp thu vào các nơron thần kinh. Một vấn đề lớn của những thuốc thế hệ đầu này là chúng gây nhiều tác dụng phụ như táo bón, khô mồm, khó tiểu tiện, mờ mắt hay tăng cân, khiến nhiều người bỏ thuốc, dù các tác dụng phụ có chiều hướng giảm theo thời gian. Chúng cũng nguy hiểm khi được dùng quá liều, do đó không nên được dùng cho trẻ em và không nên nằm trong tay của những người có nguy cơ tự sát cao, oái ăm lại chính là những người cần chúng.

Vì vậy, khi thế hệ thuốc thứ hai ra đời ở phương Tây vào cuối thập kỷ 1980, với hiệu quả cũng chỉ tương đương với các thuốc ba vòng nhưng ít tác dụng phụ và ít độc hại hơn, chúng gây xôn xao trong toàn xã hội. Prozac, thuốc đầu tiên của thế hệ này được cấp phép ở Mỹ, trở thành một cái tên thông dụng trong mọi gia đình, xuất hiện trên trang nhất của nhiều tuần bảo như một celeb, nhưng cũng ngay lập tức làm dấy lên mối lo ngại là nó bị lạm dụng. Các thuốc của thế hệ thứ hai ngăn cản sự tái hấp thu của serotonin, một loại chất dẫn truyền khác, và do đó mang tên ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (selective serotonin reuptake inhibitors - SSRI).

Dù ít nghiêm trọng hơn, các tác dụng phụ của thuốc SSRI vẫn đáng kể. Thuốc có thể gây nôn nao, chóng mặt, tiêu chảy, đau đầu. Một số người có thể cảm thấy căng thẳng, mất ngủ, hoặc ngược lại, ngủ nhiều. Họ có thể bị giảm hay tăng cân. Một vấn đề lớn hơn là lâu dài, người ta có thể bị mất ham muốn tình dục; khoảng một phần ba người dùng thuốc gặp vấn đề này. Một giải pháp là các "kỳ nghỉ" thuốc. Người ta lên kế hoạch cho thời điểm có quan hệ tình dục và dùng thuốc vài ngày trước đó. Hiển nhiên, không phải ai cũng chấp nhận là sex cần phải được lên lịch giống như đi làm một thủ tục hành chính. Gần đây, một loại thuốc khác, SNRI, được đưa vào sử dụng. Chúng ức chế sự tái hấp thu của cả serotonin và norepinephrine, có tác dụng phụ tương tự như SSRI, tuy nhiên còn ít nguy hiểm hơn nữa khi bị dùng quá liều, và trong nhiều trường hợp đem lại kết quả tốt hơn.

Nhìn chung, các thuốc trầm cảm hiện nay không khác nhau quá nhiều về hiệu quả. Người ta cũng không thiết lập được rõ ràng là trường hợp trầm cảm nào thì nên dùng thuốc gì, nên thường hay kê thuốc dựa trên khả năng chấp nhận các tác dụng phụ của bệnh nhân. Tác dụng phụ là một trong những lý do chính vì sao người trầm cảm, như phần lớn các nhân vật trong cuốn sách này, bỏ ngang pháp đồ. Ví dụ, nếu bệnh nhân không quá bận tâm tới việc bị tăng cân nhưng lại bị ảnh hưởng lớn bởi mất ngủ thì có thể dùng một loại thuốc có tác dụng phụ là gây buồn ngủ và kích thích ăn uống. Hoặc nếu người trầm cảm còn có thêm các rối loạn khác nữa, như là rối loạn lo âu, thì có thể hướng tới một loại thuốc có dải tần rộng và hiệu quả đối với cả các triệu chứng của rối loạn lo âu.

Như đã nói ở chương trước, nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng thuốc trầm cảm chỉ hiệu quả hơn giả dược ở các trường hợp mắc bệnh trung bình và nặng, và mức chênh lệch hiệu quả này cũng chỉ ở tầm hai mươi phần trăm. Do vậy, trong nhiều thập kỷ qua vẫn luôn có một luồng quan điểm nghi ngờ vai trò của chúng và cho rằng chúng chỉ là "giả dược với tác dụng phụ" mà thôi. Đáp trả, các tác giả Mary Jane Tacchi và Jan Scott chỉ ra rằng ở các lĩnh vực khác, như là chống viêm, thuốc cũng chỉ có tỷ lệ đáp ứng từ sáu mươi tới bảy mươi phần trăm, trong khi giả dược có hiệu quả ở ba mươi tới bốn mươi phần trăm bệnh nhân, tức là mức độ chênh lệch cũng chỉ tương tự mà thôi. Ở ung thư, người ta cũng không áp dụng cào bằng các liệu pháp và kỳ vọng chúng đem lại kết quả như nhau ở mọi trường hợp, mà cần tìm ra liệu pháp tối ưu cho một trường hợp cụ thể, và đó cũng là điều cần làm cho trầm cảm. Ở các nước phát triển, có nhiều ý kiến quan ngại về việc lạm dụng thuốc trầm cảm cho những trường hợp nhẹ và nhẹ-trung bình, bởi nó có tác dụng nhanh, không phiền phức như việc nói chuyện nhiều giờ đồng hồ với một nhà tâm lý, và vẫn cho phép người ta giữ nguyên lối sống với những yếu tố không lành mạnh của mình. Trong bối cảnh Việt Nam, khi phần lớn, như các nhân vật của chúng ta, tìm tới bác sĩ tâm thần khi bệnh đã nặng hay rất nặng, thì quan ngại về việc làm dụng thuốc ở mức độ đại trà là không có cơ sở, tuy, như đã nói, trong một môi trường lý tưởng, họ cần phải có trị liệu tâm lý đi kèm.

Lại phải nhắc lại một lần nữa là trước khi bắt đầu liệu pháp dược, chuyên gia tâm thần cần phải làm công tác giáo dục tâm lý với bệnh nhân, cung cấp cho họ một cách ngắn gọn những kiến thức cơ bản như cuốn sách này đang làm. Khi được giải thích về cơ chế tác động của thuốc, về việc các tác dụng phụ sẽ xuất hiện trước khi các triệu chứng trầm cảm thuyên giảm, về việc thuốc không gây nghiện và cũng không "biến họ thành con người khác", người trầm cảm sẽ có động lực hơn để theo đuổi phác đồ mà không bỏ cuộc. Nhưng điều đáng buồn và phổ biến là trong các buổi khám chớp nhoáng, bệnh nhân được kê thuốc như "thuốc cảm, thuốc giun" (Liên, mẹ Thanh), và buổi tối hì hục lên mạng tự tìm hiểu về chúng. Người ta hay cho rằng đó là vì các cơ sở y tế bị quá tải, nhưng thực tế chỉ ra rằng cũng trong môi trường đó, nhiều y bác sĩ vẫn có thể cho người bệnh cảm giác được quan tâm, tôn trọng, những lo ngại, băn khoăn của mình được ghi nhận. Nếu điều này quan trọng một với người có bệnh vật lý thì nó quan trọng mười với người trầm cảm, vốn là những người mang sẵn mặc cảm về bản thân và trong nhiều trường hợp bệnh của họ đến từ việc họ bị đối xử tệ.

Thông thường, thuốc trầm cảm cần từ ba tới năm tuần để bắt đầu có tác dụng. Tuy nhiên, một phần tư người trầm cảm sẽ không hồi phục hoàn toàn, và một phần ba sẽ không đáp ứng thuốc. Tùy theo định nghĩa, kháng trị liệu được cho là xảy ra khi bệnh nhân không đáp ứng với ít nhất một hoặc hai loại thuốc ở hai nhóm khác nhau (khái niệm kháng trị liệu không được dùng cho các liệu pháp tâm lý bởi rất khó để thực hiện các nghiên cứu so sánh). Kháng trị liệu hay xảy ra hơn ở bệnh nhân cao tuổi, ở người có các giai đoạn trầm cảm kéo dài, người mắc thêm một hay nhiều tâm bệnh khác như rối loạn lo âu hay rối loạn nhân cách. Ở những trường hợp này, nhà chuyên môn sẽ đánh giá lại tình trạng bệnh, đặc biệt xem xét có bệnh cũng mắc hay không, có phải triệu chứng trầm cảm là do thuốc trị bệnh thể chất gây ra hay không, rồi thử các phương án khác nhau như tăng liều, đổi sang một loại thuốc khác hoặc kết hợp với một loại thuốc khác. Đáng tiếc, đây là một quá trình mò mẫm, bởi hiện không có nhiều cơ sở để biết chiến lược nào chắc chắn đem lại kết quả.

Một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng kết hợp thuốc với trị liệu tâm lý theo phương pháp nhận thức hành vi (sẽ được trình bày ở phần sau) có thể cải thiện tình trạng kháng trị liệu. Cuối cùng, với những trường hợp nặng và có nguy cơ tự sát cao, sốc điện (electroconvulsive therapy, viết tắt là ECT) là một giải pháp đem lại kết quả nhanh, tuy cái tên của nó vẫn đang gây nhiều ác cảm.

Nhiều người dừng dùng thuốc sau bốn, năm tháng, khi họ thấy mình đã ổn hơn. Tuy nhiên, một giai đoạn trầm cảm chủ yếu thường kéo dài sáu tới chín tháng, nên dừng thuốc sớm sẽ tăng rủi ro trầm cảm quay lại. Để tránh tái phát, người ta cũng khuyên nên tiếp tục dùng thuốc trong sáu tháng tới hai năm tiếp theo. Những người có rủi ro cao, cụ thể là người đã có nhiều episode, người có mức độ bệnh nặng, người có tâm bệnh hay thân bệnh khác đi kèm, người có rủi ro loạn thần hay tự sát và người cao tuổi, được khuyên dùng thuốc cả đời. Trị liệu tâm lý cũng là một biện pháp tốt khác để phòng ngừa bệnh tái phát, và có thể dùng riêng biệt, thay thế cho thuốc, hoặc đi kèm với thuốc. Tuy nhiên, kể cả khi duy trì thuốc, bệnh vẫn có thể tái phát ở tầm một phần tư các trường hợp, đặc biệt ở những người trước đó không phục hồi hoàn toàn mà vẫn có những triệu chứng rơi rớt. Tuy không gây nghiện, việc dùng thuốc có thể gây ra những triệu chứng nhất định như mất ngủ, chóng mặt, buồn nôn, bị kích động - do đó thuốc nên được giảm liều từ từ, trong một khoảng thời gian nhiều tuần, thậm chí nhiều tháng. Song song, người bệnh cần quan sát bản thân để phát hiện sớm những dấu hiệu của bệnh trở lại.

Một câu hỏi gây tranh cãi và thu hút nhiều sự quan tâm của giới nghiên cứu trong hai thập kỷ qua là thuốc trầm cảm có làm tăng rủi ro dẫn tới tự sát hay không. Một số nghiên cứu cho rằng có, một số khác thì nói rằng không. Tình hình có vẻ rõ ràng hơn một chút với riêng nhóm người trẻ, đủ để năm 2004, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) yêu cầu dán lên vỏ thuốc cảnh báo là thuốc trầm cảm làm tăng rủi ro cho các hành vi tự sát từ lứa tuổi hai mươi tư trở xuống. Ba năm sau, cảnh báo được nâng lên tuổi hai mươi lăm. Anh và Hội đồng chung châu Âu khuyến cáo không dùng thuốc trầm cảm cho trẻ em dưới mười tám tuổi vì hiệu quả của chúng cho lứa tuổi này là không rõ ràng, trừ Fluoxetin, một thuốc thuộc nhóm SRRI, và cũng chỉ cho các trường hợp nặng. Có vẻ nguy cơ tự sát ở người trẻ là tương tự với các loại thuốc khác nhau, và phần lớn các hành vi tự sát mà được cho là liên quan tới thuốc xảy ra trong khoảng sáu tháng sau thời điểm liệu pháp được bắt đầu.

Hiện tượng này khó hiểu. Chẳng phải khi trầm cảm thuyên giảm thì về logic, rủi ro tự sát cũng phải giảm theo hay sao? Các nhà nghiên cứu Matthews và Fava cung cấp một lý giải: trong một quãng thời gian nhất định sau khi người trầm cảm bắt đầu dùng thuốc, mức năng lượng của họ đã được cải thiện, trong khi các triệu chứng khác như là cảm giác tuyệt vọng hay chán nản thì chưa, khiến người trầm cảm vẫn có thể ở trạng thái muốn tự sát, mà giờ đây lại có khả năng thực hiện ý đồ của mình.

Nhiều người ác cảm với thuốc trầm cảm, không chỉ vì các tác dụng phụ của chúng, mà vì... nó là thuốc. Họ cho rằng nếu cảm giác bình an của họ do thuốc đem lại thì đó là một sự yên ổn giả tạo, họ không phải là con người thật của họ. Họ cho phép thuốc điều chỉnh nhịp tim, huyết áp, hay mức glucose trong người họ, nhưng họ không muốn thuốc điều chỉnh cảm xúc của mình, dù đó là cảm xúc tệ. Những người này quên mất rằng chính trầm cảm mới là thứ làm thay đổi "con người thật" của họ, khiến họ không phải là họ trước kia nữa, và có thể coi thuốc chính là thứ giúp để tái thiết lập con người của họ. Những người này cũng quên rằng họ có thể vô tư dùng cà phê hay rượu để giúp mình có được một tâm trạng mong muốn mà không hề băn khoăn là trạng thái đó cũng được kích hoạt bởi một hợp chất bên ngoài.

Nhiều người khác lại khước từ thuốc trầm cảm vì cho rằng chúng làm thay đổi não bộ. Có "nhà trị liệu tâm lý" chỉ làm việc với người trầm cảm chưa bao giờ dùng thuốc để bảo đảm "suy nghĩ của họ chưa bị thuốc làm biến dạng". Có vẻ ông ấy cho rằng thuốc trầm cảm có cơ chế hoạt động giống ma túy? Hiển nhiên là thuốc thay đổi não bộ, nhưng đó là vì khi trầm cảm thoái lui thì não bộ của người trầm cảm cũng trở nên giống của người khỏe. Ngoài ra, vô số nghiên cứu chỉ ra rằng trị liệu tâm lý thay đổi não bộ, thiền thay đổi não bộ, học thuộc hệ thống đường sá chằng chịt ở London để thi lấy giấy phép lái taxi (trước thời có GPS) thay đổi não bộ, và có vẻ không có ai quan ngại về điều này.

Giống như với tất cả các loại thuốc, cần thận trọng khi dùng chúng, đặc biệt khi người dùng đang mang thai, đang cho con bú, có các bệnh khác hay đang còn nhỏ tuổi. Điều đáng tiếc ở bối cảnh Việt Nam là người khước từ thuốc thường cũng không tìm tới hoặc không tìm tới được một nhà trị liệu tâm lý phù hợp, do thiếu thông tin, do rào cản chi phí hay do hạ tầng mỏng. Cuối cùng, trầm cảm của họ không được chữa chạy và nặng lên theo thời gian.