Die Serie dreht sich um ein tentakelartigesMonster namens Koro-sensei, das sich mit Mach 20 fortbewegen kann. Nachdem Koro-sensei rund 70 % des Mondes zerstörte, will er gleiches auch mit der Erde tun. Bevor er diesen Plan umsetzt, möchte er zunächst als Klassenlehrer ein Jahr die 3-E (im Deutschen „9-E") der Kunugigaoka-Mittelschule unterrichten. Bei ihr handelt es sich um die schlechteste Klasse der Schule, auf die die anderen Schüler herunterblicken. Zudem wird die Klasse von der Schulleitung als Abschreckungsbeispiel genutzt.

Als Belohnung für die Tötung des Monsters sind zehn Milliarden Yen ausgesetzt. Fortan versuchen die Schüler während und auch abseits des Unterrichts, Koro-sensei zu töten. Für die Tötung über einen Schuss wurde gesonderte Munition entwickelt, die lediglich Koro-sensei, nicht aber Menschen Schaden zufügen kann.

Im Laufe der Zeit werden die Schüler durch Koro-senseis individuellen Unterricht immer erfolgreicher und können sich mit den Schülern anderer Klassen messen. Zudem stellen sich im Unterricht bei den Schülern der 3-E die unterschiedlichen Stärken und Schwächen heraus. Im Zentrum steht Nagisa Shiota, der sich sämtliche Schwächen Koro-senseis notiert, um dadurch eine mögliche Schwachstelle seines Klassenlehrers und Zielobjekts zu finden.

! Lehrer oder Schüler!